一組科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了基因活動、基因組包裝和全基因組運動之間令人驚訝的聯(lián)系，揭示了基因組組織直接影響基因調(diào)控和表達的各個方面。
發(fā)表在《自然通訊》（Nature Communications）雜志上的這一發(fā)現(xiàn)，加強了我們對單基因轉(zhuǎn)錄依賴運動背后機制的理解——單基因轉(zhuǎn)錄依賴運動的功能障礙可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和心血管疾病以及癌癥。
“基因組被單個基因的轉(zhuǎn)錄驅(qū)動運動‘?dāng)噭印耍奔~約大學(xué)物理學(xué)教授、該研究的資深作者亞歷山德拉·齊多夫斯卡（Alexandra Zidovska）解釋說。“基因的移動方式不同，取決于它們是否被讀取，這導(dǎo)致了人類基因組復(fù)雜、動蕩的運動。了解細胞核中單個基因轉(zhuǎn)錄依賴運動背后的機制，可能對理解人類健康和疾病基因組至關(guān)重要。”
人類基因組由2米（6.5英尺）長的DNA組成，這些DNA被包裹在細胞內(nèi)直徑僅為10微米的細胞核中，比基因組DNA的長度還小10萬倍。DNA分子為所有細胞過程和功能編碼信息，基因作為信息單位。不同的基因被讀取，它們的信息在不同的時間被處理。當(dāng)一個基因被讀取時，有一種分子機制進入它，并將其信息轉(zhuǎn)錄成mRNA分子，這一過程被稱為轉(zhuǎn)錄。
Zidovska和她的同事們之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，基因組經(jīng)歷了很多“攪拌”或運動，導(dǎo)致其在細胞核中的重組和重新定位。
然而，人們對這些運動的起源知之甚少。科學(xué)家們假設(shè)，由三磷酸腺苷（ATP）分子驅(qū)動的分子馬達是驅(qū)動因素，ATP分子為許多生物過程提供能量。這些主動馬達被認為對DNA施加作用力，從而導(dǎo)致DNA和核質(zhì)（其周圍的液體）運動。但其背后更大的物理機制仍然難以捉摸。
考慮到這一點，Zidovska和她的同事們專注于RNA聚合酶ii——負責(zé)轉(zhuǎn)錄和細胞核中最豐富的分子馬達之一。當(dāng)一個基因是活躍的，即積極轉(zhuǎn)錄時，負責(zé)的分子機制在其加工過程中對DNA施加力。
《自然通訊》的研究調(diào)查了在活的人類細胞中，單個活躍轉(zhuǎn)錄基因的運動如何影響其周圍基因組的運動。為此，作者采用CRISPR技術(shù)熒光標(biāo)記單個基因，雙色高分辨率活細胞顯微鏡觀察這些標(biāo)記基因的運動，位移相關(guān)光譜（DCS）同時繪制基因組在細胞核中的流動。然后通過物理和數(shù)學(xué)分析處理高分辨率成像數(shù)據(jù)，揭示了基因如何在細胞內(nèi)移動的從未見過的物理圖像。
在他們的研究中，研究人員首先檢查了這些基因在不活躍時的運動，然后“打開”這些基因，觀察它們在“活躍”時的運動變化。與此同時，作者使用DCS繪制了周圍基因組的流動圖，監(jiān)測基因激活前后基因組在細胞核中的流動情況。
總的來說，作者發(fā)現(xiàn)，活躍的基因有助于基因組的攪拌運動。通過同時繪制單基因和全基因組運動的圖譜，他們揭示了基因組的密實影響了基因的作用方式。具體來說，運動相關(guān)分析表明，單個活性基因驅(qū)動低壓實區(qū)域的基因組運動，但高壓實基因組驅(qū)動基因運動，而不考慮其活性狀態(tài)。
“通過揭示基因活動、基因組壓縮和全基因組運動之間的這些意想不到的聯(lián)系，這些發(fā)現(xiàn)揭示了基因組時空組織的各個方面，這些方面直接影響了基因的調(diào)節(jié)和表達，”Zidovska說。
這項工作也增加了我們對物理學(xué)的理解。
她說：“這項研究為活躍系統(tǒng)和生命系統(tǒng)的物理學(xué)提供了新的見解。”“通過揭示活躍生命系統(tǒng)的突現(xiàn)行為，比如人類基因組，它教會了我們新的物理學(xué)。”
該論文的其他作者是紐約大學(xué)博士生朱方毅（Fang-Yi Chu）和Alexis S. Clavijo，以及紐約大學(xué)博士后研究員Suho Lee。
這項研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院（r01 - gm104152和R01-GM145924）、美國國家科學(xué)基金會（CAREER PHY-1554880、PHY-2210541和CMMI-1762506）和紐約大學(xué)生物醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)初級教師Whitehead獎學(xué)金的資助。
視頻:
這段視頻描述了單個基因在周圍基因組流中的運動(說明：單個基因（白點）的運動用其在周圍基因組流（箭頭）中的軌跡（彩色曲線）來標(biāo)記。圖片來源：紐約大學(xué)物理系A(chǔ)lexandra Zidovska提供。
